Des greffes sont imaginées dans les mythologies égyptiennes et gréco-romaines ou dans les miracles chrétiens (Côme et Damien greffant une jambe de Maure pour remplacer la jambe nécrosée d'un patient). Le premier témoignage crédible d'une autotransplantation est due à Sushruta 800 ans avant JC qui décrit des greffes de peau sur les nez amputés des criminels. Au Moyen Âge, les savants pratiquent surtout la greffe végétale. Au XVIe siècle, Gaspare Tagliacozzi réalise avec succès des autogreffes de nez mais échoue dans les allogreffes. Le XVIIIe siècle voit le développement des expérimentations de greffes sur animaux qui aboutit en 1902 à la première autogreffe réussie d'un rein sur un chien par Emerich Ullmann (en)1.

C’est vers 1906 que les premières greffes d’organes sur l'homme ont lieu mais elles se soldent toutes par des échecs entraînant la mort du « cobaye humain ». Mathieu Jaboulay et son interne Alexis Carrel font les toutes premières greffes de reins de porcs ou de chèvres sur des femmes mais elles échouent : les patientes atteintes d’insuffisances rénales meurent en quelques jours2. Ces échecs permettent de découvrir un des principaux obstacles de la greffe : le rejet. L'origine de ce dernier a été attribuée à un problème immunologique dès les années 19503. Les premières tentatives pour pallier ce problème consistaient à réaliser une irradiation de l'organisme receveur, conduisant à la destruction quasi totale des cellules immuno-compétentes et permettant une acceptation prolongée du greffon4. Différents médicaments anti-rejets furent testés par la suite, dont les corticoïdes, la mercaptopurine en 19595, puis l'azathioprine en 19616, permettant d'effectuer des transplantations chez l'homme sans recours à l'irradiation7.

Le 7 décembre 1905 a eu lieu la première greffe de cornée avec succès, par le docteur Eduard Zirm (1863-1944). Le donneur, était un jeune garçon de 11 ans devant subir une énucléation d'un œil blessé mais à la cornée intacte.