Issu d’une famille modeste (son père est serrurier), il met un terme à sa scolarité à 15 ans pour se lancer dans la vie professionnelle1. Accumulant les petits emplois, il travaille par exemple comme assistant photographe ou comme ouvreur de cinéma1.
En 2000, il publie son premier roman, Récit d’un branleur.
Après avoir réalisé deux court-métrages, il passe au long en 2003 avec la comédie Janis et John, où il dirige sa compagne de l'époque Marie Trintignant. C'est d'ailleurs le dernier film de l'actrice, qui décède 3 mois après la fin du tournage.
Samuel Benchetrit garde un souvenir douloureux de son adolescence, un thème souvent abordé dans ses romans, de plus en plus personnels. À 33 ans, il entame ainsi sa biographie en 5 tomes sous le titre Les Chroniques de l’Asphalte, dont le 1er tome est paru en 2005 et le deuxième en 2007. Le troisième tome de la série sort en 2010.
En 2008, il revient au cinéma avec J’ai toujours rêvé d’être un gangster, qui reçoit notamment le prix du meilleur scénario au Festival du film de Sundance 20082.
En 2009, il publie un nouveau roman, Le Cœur en dehors, qui obtient le prix populiste 20093.
En 2011 sort son 3e long métrage, Chez Gino, avec José Garcia

Samuel Benchetrit a été l'époux de Marie Trintignant, il est le père de son quatrième et dernier fils, Jules1. Il vit aujourd'hui avec Anna Mouglalis, avec laquelle il a eu une fille, prénommée Saül1, née le 7 mars 2007. Elles apparaissent sur l’affiche du film J’ai toujours rêvé d’être un gangster.
Son fils Jules apparaît dans son film Chez