Dans les années 1480, Vinci reçoit deux très importantes commandes et commence à travailler à une autre œuvre qui est également d'une grande importance en termes de composition. Malheureusement, deux des trois œuvres n'ont jamais été terminées et la troisième a été si longue à créer qu'elle fut soumise à de longues négociations sur son achèvement et son paiement. L'un de ces tableaux est Saint Jérôme. Liana Bortolon, dans son livre The Life and Times of Leonardo (1967), associe ce tableau à une période difficile de la vie de Léonard. Les signes de la mélancolie peuvent se lire dans son journal : « Je pensais que j'apprenais à vivre ; j'apprenais seulement à mourir. »15.

La composition du tableau est très inhabituelle, même s'il est vrai que certaines parties de celui-ci furent découpéesNote 18. Le tableau dépeint la pénitence de Jérôme de Stridon dans le désert. Pénitent, Jérôme occupe le milieu de l'image, le corps légèrement en diagonale. Sa posture agenouillée prend une forme trapézoïdale, avec un bras tendu vers le bord extérieur de la peinture et son regard allant dans la direction opposée. Jack Wasserman souligne le lien entre cette peinture et les études anatomiques de Léonard37. Au premier plan de l'ensemble s'étend son symbole, un grand lion, dont le corps et la queue effectuent une double courbe à travers la base de l'image. L'autre caractéristique intéressante est l'aspect superficiel du paysage de pierres rocailleuses où se trouve le personnage.

L'affichage audacieux et novateur de la composition, avec les éléments du paysage et le drame personnel, apparaît également dans le grand chef-d'œuvre inachevé qu'est L'Adoration des mages, une commande des moines de San Donato à Scopeto. C'est un tableau à la composition très complexe, et Léonard a fait de nombreux dessins et études préparatoires, y compris une très détaillée pour la perspective linéaire d'une ruine d'architecture classique qui sert de toile de fond à la scène. Mais, en 1482, Léonard part