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Le système de jeu est assez semblable à celui du précédent opus d'Infinity Ward Modern Warfare 3, en effet les deux jeux utilisent le système de "Poinstreak" (un ennemi tué, un drapeau capturé, une bombe désamorcée ou posée donne un point). Il y a également 3 différentes listes de bonus pour ces Poinstreak, deux donnant des véhicules de soutien qu'ils soient terrestres ou aériens, chiens, des armes, des protections, etc.. et une troisième donnant des atouts au fur et à mesure que le joueur gagne des points. Les atouts sont d'ailleurs beaucoup plus nombreux que dans les précédents Call of Duty (35 contre une quinzaine), ce nombre s'explique par la mise en place d'un système équivalent à celui de Black Ops II pour les classes mais concernant cette fois les atouts. Ce système se nomme "Pick System", le joueur possède 8 points (ou 11 s'il décide d'enlever ses équipements et armes secondaires) qu'il peut dépenser en prenant des atouts d'une valeur allant de 1 point à 5 points, ainsi le joueur peut se retrouver avec 8 atouts en même temps contrairement aux précédents jeux.
Avec cet épisode, c'est environ 30 nouvelles armes, inédites à la série, qui font leur apparition sur le multijoueur ainsi qu'une nouvelle classe nommée "Marksman" ou en français Tireur de précision en opposition à la classe "Sniper" (Sniper). C'est ainsi que le multijoueur de Ghosts se dote d'une quarantaine d'armes à feu réparties selon 8 classes différentes : Arme de poing, Fusil d'assaut, Pistolet mitrailleur, Mitrailleuse, Fusil de combat rapproché, Fusil de précision, Fusil de sniper et Lance-roquettes.
Le titre propose 14 maps de base, ainsi qu'une map en bonus de pré-commande. Toutes ces maps sont dynamiques, leur décor peut être modifié pour créer de nouveaux passages et de nouvelles perspectives de jeu.
Cet opus apporte plusieurs nouveaux mode de jeu comme le mode "Cranked", le joueur après avoir tué un ennemi à 30 secondes pour en tuer un second,