Enfant de pionniers et d'origine modeste, il est autodidacte et exerce très tôt divers petits métiers ; il entre dans une école militaire mais n'y reste qu'un an.

Il est âgé de 19 ans lorsque la Guerre de Sécession éclate. Il s'engage dans le neuvième régiment de volontaires d'Indiana et devient officier dans le camp des anti-esclavagistes. Il est promu lieutenant en 1863. Blessé à la tête à la bataille de Kennesaw Mountain le 23 juin 1864, il est démobilisé en 1865 à la fin de la guerre. Son expérience des combats et les images de carnages marqueront profondément tous ses futurs écrits.

Il émigre alors vers l'Ouest et travaille au News-Letter & California Advertiser de San Francisco où il tient une rubrique satirique. Il acquiert une solide réputation de plume acerbe et devient rédacteur en chef à 26 ans. Il se marie en 1871, et publie sa première nouvelle la même année, puis part chercher fortune en Angleterre. Son séjour frise l'échec, il rentre amer aux États-Unis en 1875 où il exerce divers métiers avant de revenir au journalisme. Il est rédacteur au journal Wasp à partir du 1881 et y publie ses premières définitions qui vont constituer son futur Dictionnaire du Diable qui sera publié en 1906. Il est embauché par William Randolph Hearst, magnat de la presse, en 1887 et débute une longue et fructueuse collaboration. Son activité de nouvelliste l'occupe également beaucoup. Il collige ses écrits dans différents recueils : Histoires de soldats et de civils en 1891, De telles choses sont-elles possibles ? et Histoires négligeables en 1893.

Il est moins heureux dans sa vie privée : son premier fils se suicide en 1889, il quitte sa femme en 1891 et son deuxième fils décède en 1901 des suites de son alcoolisme.

On ne connaît pas avec précision la date ni les circonstances de sa mort. Il était allé rejoindre à l'âge de 71 ans les rangs de l'armée du Nord de Francisco Villa pendant la guerre civile qui suivit la révolution mexicaine de 1910 et n'a jamais