Au milieu des années trente, pendant la crise économique, deux amis, Georges Milton et Lennie Small errent sur les routes de Californie en travaillant comme journaliers de ranch en ranch. Cependant Lennie, est un handicapé mental. Depuis son plus jeune âge il aime caresser les choses douces, mais doté d'une grande force il ne parvient pas toujours à contrôler sa puissance.
Georges et Lennie rêvent de devenir propriétaires d’un lopin de terre qui leur rendrait enfin la liberté de vivre et où ils pourraient élever des lapins.
Après avoir quitté un endroit dans le Weed à cause d'une affaire qui aurai mal tourné, ils sont embauchés dans un ranch à Soledad. Mais à peine arrivé ils se heurtent à Curley, le fils du parton. La femme de celui-ci, non satisfaite de leur mariage passe son temps à vouloir provoquer les journaliers. Ainsi, lors d'une crise de jalousie, Curley frappe le géant à la cervelle d'enfant, mais Georges lui ordonnant de se défendre il va broyer la main de son adversaire. Slim le roulier parviendra à acheter son silence. Toutefois, sa femme apprend la vérité. Un soir, ou tous les homme était parti en ville, Lennie fit la connaissance de Crooks, le palefrenier noir exclu du ranch à cause de sa couleur de peau. Puis, le lendemain alors que Lennie était seul dans la grange, la femme de Curley vint lui rendre visite. Faciné par ses cheveux il ne peut s'empêcher de les caresser jusqu'à en arrivait a lui briser les vertèbres. Suite à cela il se réfugia au bord de la rivière, et Georges le rejoignit. Et c'est en lui racontant une dernière fois un récit comme il les aime qu'il le tue pour lui éviter d'être