INVESTIGATION TOXICOLOGIQUE
A) GENERALITES
1-But :
Évaluer le danger d’un xénobiotique En fonction de l’utilisation : médicament, pesticide, additifs… →Importance et type d’études ≠

2- Moyens a) modèles
Pertinents →extrapolation résultats au règne

•animaux (in vivo) :
Espèce : rongeurs, lapins, chien Beagle, primates… →Doit être prédictive : métabolisation ! Souche bien établie, nombre suffisant, ♂ et ♀ Charte Souffrance : euthanasie

•modèles in vitro :
C* procaryotes, eucaryotes, modèles sub-cellulaires « Méthodes alternatives » à l’utilisation d’animaux de labo Règle des 3 R : Raffiner Réduire Remplacer Raffiner l’étude en cours pour que l’animal souffre – Réduire le nombre d’animaux, trouver test qui utilise le – d’animaux Remplacer les animaux de laboratoires

b- Exposition
•doses : min 3 doses →effet /dose + Témoin (excipient) •voie d’exposition : Voie d’usage (si médicament) Systémique (usage dont on est sur que le médicament passe dans circulation sanguine Per os (si produit chimique, gaz → voie respiratoire) Effet toxique les + rapides et les + importants IV> voie respiratoire> IP >IM >Per os >voie cutanée

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•Périodicité : traitement 7J/7 par administrations répétées •Durée : 3 niveaux -toxicité aiguë :1 mg/kg → relativement sans danger >15g/kg Mais inconvénient de la DL50 ♦ Importance de la pente A B C

A, B et C ont la même DL50 mais 3 pentes ≠tes A est le + dangereux car en augmentant légèrement la dose, on ↑ de manière importante l’effet ♦ Surtout grande variabilité: espèce, souche, âge, poids, sexe, aliments, hébergement… + mauvaise reproductibilité inter laboratoires: 80 labo / conditions standardisées: ex: phencyclidine 74 ↔ 620 mg/kg labo 1 labo 2 Actuellement : 3 classes DL 50 per os Très toxique 3 mois Durée min des études de toxicité par administration réitérée (animal) 2 semaines 1 mois 3 mois 6 mois 6 mois rongeurs ,9 mois non rongeurs

Sécurité : durée + longue chez l’animal (≠ USA, Japon) ♦ Dose : 3 + 1 lot