Fils d'une femme de ménage mauritanienne et d'un père ouvrier sénégalais, et d'origine peul2, il débute lors des années 1996 et 1997 sur Radio Nova où il rencontre son complice Fred Testot. Puis sur Canal+, aux côtés de Jamel Debbouze, il participe à l'émission Le Cinéma de Jamel, puis crée l'émission Le Visiophon. Ils enchaînent alors les sketches sur petit écran et les spectacles : Je ne fais pas mon âge, Service après-vente des émissions, Omar et Fred : le spectacle.

Depuis 2005, le Service après-vente des émissions est adapté sur Canal+ sous la forme de petits sketches d'une durée totale de 2 ou 3 minutes.

Omar Sy a par ailleurs doublé Zip dans la version française du jeu vidéo Tomb Raider Legend.

Le 5 juillet 2007, il se marie à Tremblay-sur-Mauldre avec Hélène3, la mère de ses quatre enfants4.

En 2008, il apparait dans le clip de Sinik, « Bienvenue chez les Bylkas ».

Il prête aussi sa voix pour le court métrage Logorama en 2009, avec son complice Fred Testot.

En 2010, il participe au préambule du DVD du spectacle de Florence Foresti Motherfucker, il y incarne un chauffeur de taxi à l'accent africain faisant penser à son personnage Doudou.

La même année, il apparait dans le clip de Zazie Être et avoir et dans le clip de Diam's Peter Pan.

En 2011, il joue dans le film Intouchables aux côtés de François Cluzet où il incarne un jeune de banlieue, auxiliaire de vie d'un riche tétraplégique. Ce film connait un énorme succès, avec plus de 19 millions de spectateurs, et se classe au premier rang du box office français en 2011. À la suite de quoi Omar Sy est élu troisième personnalité préférée des Français derrière Yannick Noah et Zinédine Zidane. Ce film lui permet également de remporter le Globe de Cristal 2012 du meilleur acteur, le Prix du meilleur acteur ex-aequo avec son partenaire François Cluzet au Festival international du film de Tokyo et le César du meilleur acteur lors de la 37e cérémonie des César en 2012.

En 2012, Canal+