La genèse et la publication de l'Encyclopédie se situent dans un contexte de renouvellement complet des connaissances. La représentation du monde communément admise au Moyen Âge était progressivement remise en cause par l'émergence au XVIe siècle du modèle héliocentrique de Copernic défendu au XVIIe siècle par Galilée à la suite de ses expérimentations avec sa fameuse lunette astronomique (1609). À la fin du XVIIe siècle, la théorie de la gravitation universelle de Newton fournit un formalisme mathématique en mesure d'expliquer le mouvement de la Terre et des planètes autour du Soleil (Principia, 1687). La preuve optique du mouvement de la Terre fut définitivement apportée en 1728 par les travaux de James Bradley sur l'aberration de la lumière. Les théories de Newton furent diffusées dans les années 1720 - 1730 par Maupertuis hors d'Angleterre, puis par Voltaire en France.

La nouvelle science astronomique nécessitait, pour expliquer le mouvement de la Terre, des expérimentations et un formalisme mathématique qui étaient étrangers à la méthode scolastique encore en vigueur dans les universités, et qui pour cette raison était déjà critiquée par Descartes. L'astronomie avait besoin du secours des mathématiques et de la mécanique pour sa théorisation. À terme, la plupart des sciences étaient touchées par ce changement, que le philosophe des sciences Thomas Kuhn appela une révolution scientifique1. Aucune compilation d'ensemble des connaissances d'une envergure suffisante pour rendre compte de ce changement de paradigme n'avait été effectuée depuis la publication au XIIIe siècle des grandes « encyclopédies » médiévales (notamment le Speculum maius de Vincent de Beauvais).

Dans le Discours préliminaire de l'Encyclopédie, d'Alembert expliqua les motivations de l'immense travail entrepris par l'équipe des encyclopédistes. Il critiqua sévèrement les abus de l'autorité spirituelle dans la condamnation de Galilée par l'Inquisition en 1633 en ces termes :
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