Deux hommes, Lennie et George, sont deux travailleurs saisonniers. Ils se trouvent prés de Soledad (un petit village perdu dans le sud des États-Unis), ils marchent dans la campagne en Californie. Ils se sont enfuis du ranch de Weed (un village du nord) à cause de Lennie qui a eu des ennuis avec une fille. George décide que lui et Lennie passeront la nuit au bord de la rivière et qu'ils iront dans le ranch voisin pour commencer à travailler le lendemain.
George met en garde Lennie en lui disant que s’il veut un jour vivre dans leur propre ferme avec l'argent qu'ils auront amassé, Lennie doit bien se comporter. Lennie doit arrêter de se promener avec une souris morte dans la poche, qu'il s'éloigne des filles pour éviter d'avoir d'autres ennuies et surtout qu'il se taise.

Le lendemain, ils arrivent au ranch et se présentent au patron qui les attendait. Dans le dortoir du ranch, ils font la connaissance de Candy (c'est un vielle homme), le patron du ranch, son fils ainsi que Curley (c'est un petit homme nerveux et arrogant qui essaye d'intimider les deux hommes). Une fois que George et Lennie sont sortis du dortoir, Candy les met en garde contre Curley et contre sa femme. Elle vient d'ailleurs les voir et elle prétend chercher son mari.

George est inquiet. Il fait des recommandations à Lennie avant l'arrivée de Carlson et de Slim qui sont deux saisonniers. La chienne de Slim vient de mettre au monde des petits chiots et Lennie veut absolument en caresser un. Le soir, pendant que les autres jouent, George et Slim discute dans le dortoir et celui-ci accepte de lui donner un chiot. George lui parle de l'enfance difficile de Lennie et de leur fuite de Weed. Lennie entre avec un chiot. George lui dit qu'il est trop jeune pour être sorti de sa caisse.

Peu après Carlson arrive et incite Candy à tuer son chien qui d'après lui pue et se traine toute la journée. Candy finit par accepter et Carlson sort avec le vieil animal. Curley qui est de nature jalouse cherche sa