Le palais du Luxembourg doit son nom à l'hôtel bâti au milieu du XVIe siècle et qui appartenait à François de Piney, duc de Luxembourg.

La régente Marie de Médicis achète l'hôtel et le domaine dits « de Luxembourg » en 1612 et commande en 1615 la construction d'un palais à l'architecte Salomon de Brosse. Elle s'y installe en 1625, avant la fin des travaux. La partie droite du palais était réservée à la reine mère et celle de gauche à son fils, le roi Louis XIII. Une série de toiles avait été commandée à Rubens pour chacun de ces appartements mais seules treize d'entre elles destinées au logement de Marie de Médicis furent réalisées. Elles sont aujourd'hui exposées au Louvre.

Le chantier n'est pas achevé en 1631 lorsque Marie de Médicis doit le quitter, exilée sur ordre de son fils à la suite de la « journée des Dupes ».

À sa mort en 1642, Marie de Médicis lègue le domaine à son enfant préféré, son second fils Gaston duc d'Orléans, frère puîné du roi Louis XIII. Il passe par succession à sa veuve, Marguerite de Lorraine, puis à sa fille aînée la duchesse de Montpensier qui le vend à sa sœur cadette, la duchesse de Guise (1660). Celle-ci en fait don au roi, son cousin en 1694.

En 1715, le Luxembourg revient au régent Philippe d'Orléans, qui l'abandonne à sa fille aînée Marie Louise Élisabeth d'Orléans (duchesse de Berry), puis à sa cadette Louise Élisabeth d'Orléans (1709-1742), reine douairière d'Espagne.
Porte d'entrée du musée du Luxembourg - rue de Vaugirard

Le 14 octobre 1750, la Galerie royale de peinture du Palais du Luxembourg est ouverte à l'initiative de Charles François Paul Le Normant de Tournehem, directeur des Bâtiments du Roi, à l’emplacement même de la galerie de Marie de Médicis, dans l'aile Est du palais du Luxembourg. Exposant une sélection des Tableaux du Roi à proximité du cycle de Rubens, il s'agit du premier musée d'art ouvert au public en France, qui préfigura la création du musée du Louvre en 1793. L'actuel musée du