Santé publique

Pages: 9 (2222 mots) Publié le: 4 avril 2011
L1-PACES

UE6 - Cycle de vie du médicament : Conception rationnelle

Dr. Raphaël Terreux
Faculté de Pharmacie (ISPB)
Département pédagogique des Sciences Physico-Chimiques et Pharmacie Galénique 8 avenue Rockefeller, 36373 Lyon Cedex 08, FRANCE

L1-PACES

Plan général
1. Partie I : Concepts & Théories
1. Conception d’une molécule active 2. Modèles et Modélisation Moléculaire:définitions et objectifs 3. Méthodes de calcul

2. Partie II : Applications
1. Approche « récepteur » 2. Approche « sans récepteur »

L1-PACES

1.1 Conception d’une molécule active
• Médicament : mélange de molécules actives (MA) et d’excipients • Découvrir un médicament, une très vieille préoccupation
– Antiquité :
• Observation et empirisme

– Avant 1980 :
• Modifications chimiquesbasées sur l’empirisme

– Depuis 30 ans :
• Recherche de molécules hyperactives • Nouveaux domaines, pas de MA connues • Minimisation des effets secondaires

L1-PACES

1.1 Conception d’une molécule active

Molécules Années Coût 30 000 cibles
Identification de cibles Validation de cibles In vitro

10 000 2-10 ans 1-5 M€

250 10 1 1-2 ans 4-6 ans 1-2 ans 10-20 M€ 300-700 M€ 300-1.000 M€In vivo Homme

Criblage

Hits

Leads

Préclinique

Clinique

AMM

Essais fonctionnels Chimiothèques

Chimie médicinale

Protéomique

Efficacité Toxicité Pharmacocinétique ADME Sélectivité Stabilité

Génomique

Chimie combinatoire

Molécules déjà connues

L1-PACES

1.1 Conception d’une molécule active
• Cibles et mécanismes d’action de la molécule thérapeutique
–Enzymes – inhibiteurs (réversibles ou non) – Récepteurs – agonistes ou antagonistes – Canaux ioniques – bloqueurs – Transporteurs – inhibiteurs de transport – ADN – agents intercalants, drogues antisens, liants au petit sillon

L1-PACES

1.1 Conception d’une molécule active
La plupart des médicaments connus
• Savoir-faire ancestral • Approche basée sur la similitude • Points communs à tousles médicaments
– Concept de "drug-likeness" – Règles de Lipinski

Règles de Lipinski (règles des 5)
• Poids moléculaire < 500 (opt ~= 350) • Nombre de liaisons H acceptrices < 10 (opt ~=5) • Nombre de liaisons H donneuses < 5 (opt ~=2) • -2 < clogP < 5 (opt ~= 3) • Nombre d’angles de rotations =< 5 Lipinski et al, Adv. Drug. Del. Rev., 23, 3-25 (1997)

L1-PACES

1.1 Conception d’unemolécule active
Identification d’un « hits » 1. Approche classique: A partir de substances naturelles :
– Broyage / Extraction – Recherche d’activité – Synthèse et production

2. Chimie combinatoire / Criblage à haut débit (High Throughput Screening : HTS):
– Synthèse automatique et rapide de milliers de molécules – Criblage expérimental à haut débit: HTS – Analyse des informations, tri etévaluation de la diversité moléculaire – Capacité +100.000 molécules / jour

3. Modélisation moléculaire

L1-PACES

1.1 Conception d’une molécule active

Modélisation Moléculaire

Merck - Losartan Recherche de pharmacophores Design De Novo SmithKline - Tagamet Similitude Kyorin - Norfloxacin Relations structure-activité

Principales techniques
Vertex - Agenerase Design structuralBMS-187308

BMS - (en préclinique) 3D-QSAR

Une centaine de succès

L1-PACES

1.1 Conception d’une molécule active
Base de données de « Maison » Base de données de « Publique »

Détermination de la structure du récepteur

Récepteur

Ligand

Etude du complexe
Récepteur Ligand

Biologie moléculaire

Modélisation Moléculaire

Vers le médicament A.M.M (1 Milliard $)

SynthèseChimique Découverte d’un leader
Ligand naturel, littérature, HTS

Evaluation Biologique
Si Prometteur

L1-PACES

1.2 Modèle et Modélisation Moléculaire
• Modèle : représentation simplifiée de la réalité • Définition :
« La modélisation moléculaire est l’investigation des structures et des propriétés moléculaires, utilisant la chimie calculatoire sur ordinateur et les techniques de...
Lire le document complet

Veuillez vous inscrire pour avoir accès au document.

Vous pouvez également trouver ces documents utiles

  • Santé et santé publique
  • Publique sante
  • Santé publique
  • Santé publique
  • Santé publique
  • Santé publique
  • Santé publique
  • Santé et santé publique

Devenez membre d'Etudier

Inscrivez-vous
c'est gratuit !