Il était une fois Doug (Justin Bartha) s'apprête à se marier, alors ses amis Phil (Bradley Cooper) un professeur qui en a marre de la vie de marié ; Stu (Ed Helms) dentiste qui s'apprête à faire sa demande à sa stricte et sévère copine depuis trois ans ; et le futur beau-frère de Doug, Alan (Zach Galifianakis) gars intelligent mais insociable, décident de l'amener à Las Vegas pour enterrer sa vie de garçon. La copine de Stu vérifiant toujours où il est et ce qu'il fait, ils doivent mentir sur leur destination.
Arrivés à Las Vegas, il s'ensuit une nuit où l'alcool coule à flot. Le matin suivant, les trois amis se réveillent avec une grosse gueule de bois et ne se rappellent plus ce qu'il s'est passé la nuit précédente. Ils réalisent que Doug a disparu, que Stu a perdu une dent, qu'il y a un tigre dans la salle de bains et un bébé dans le placard. Tous trois essayent de se remémorer les évènements de la veille. Ils commencent par se dire que Doug est parti déjeuner, mais ils découvrent que son portable est toujours dans la chambre. Alan tombe sur la dent de Stu au fond de sa poche. Quant à Stu, il trouve une note de 800 $ et un passe VIP pour un parking. A la sortie de l'hôtel, le valet leur amène une voiture de police qu'ils auraient volée la veille.
Découvrant que Phil porte un bracelet d'hôpital de Las Vegas, ils décident de s'y rendre pour récolter des informations. Là, un médecin leur expliquera qu'il a découvert de la Flunitrazépam, ou drogue du violeur, dans leur sang. C'est pour cela qu'ils ont tout oublié de la nuit passée. Il leur précise qu'à leur admission, ils semblaient revenir d'un mariage. Ils se dirigent donc vers la chapelle, où ils découvrent que Stu s'est marié avec une fille nommée Jade (Heather Graham). Stu se met à avoir peur et essaye d'annuler le mariage, mais Eddie, le gérant de la chapelle, précise que la présence de la mariée est indispensable. Sortant de la chapelle à la recherche de la fameuse Jade, ils se font violemment attaquer dans