brentuximab
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Vectoriser une drogue…..
2
Mode d’action de ces ADCs
Liaison de l’Ac à l’antigène
Internalisation dans un puits recouvert de
clathrine ou un raft lipidique
Libération de la drogue dans les lysosomes
La drogue rejoint sa cible pharmacologique ou
quitte la cellule par un processus actif ou passif
3
Avantages des ADCs
Augmenter l’efficacité de l’anticorps monoclonal
« Des essais préliminaires n’avaient pas permis d’observer une activité clinique significative du brentuximab seul »
(Inca novembre 2010)
Ne pas toucher les tissus sains et ainsi éviter les
effets secondaires systémiques
Rendre possible l’utilisation de molécules très toxiques
inutilisables seules
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ADCs : les points clés
Paramètres
Description
Exemples
Antigène
Expression importante au niveau de la tumeur, expression limitée sur les tissus sains
Her2, CD30, CD33
Linker
Grande stabilité pour éviter une libération systémique
Dipeptides, liens directs, hydrazones, disulfides Drogue
Très puissante
Auristatine,
Maytansine,
Calicheamicine
Charge en drogue de l’anticorps
Limitée pour maintenir les propriétés de l’anticorps
2-4 drogues par anticorps monoclonal
Site de conjugaison La charge en drogue doit être
Méthode chimique, homogène au niveau du site de cystéines mutées conjugaison spécifique pour permettre la reproductibilité des
ScienceDirect : CurrentOpinioninChemicalBiology 2010 lots 5
L’art antérieur: le Mylotarg®
Mis sur le marché en 2000 et retiré en 2010
Anticorps monoclonal anti CD33 lié par une
hydrazone à la calicheamicine (la cytotoxicité ≈
4000x >doxorubicine)
Traitement des leucémies myéloides aigues
Inconvénients :
relativement instable en conditions physiologiques
composition hétérogène avec seulement 50% des
anticorps monoclonaux conjugués
Nature Biotechnology July 2003
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L’art antérieur: le