Ernesto Rafael Guevara de la Serna est né le jeudi 14 juin 1928 à Rosario, Argentine. Il est le premier fils de l’architecte Ernesto Guevara Linch, de descendance espagnole et irlandaise de par sa mère, et de Celia de la Serna et de la Llosa, descendante d’une famille fortunée.Ernesto a quatre frères et sœurs : Roberto, Celia, Ana María et Juan Martín. Le 2 Mai 1930, Ernesto qui n’a pas encore deux ans tombe malade , il souffre de sa première crise d’asthme.En raison des problèmes de santé de Ernesto, la famille va changer plusieurs fois de résidence, jusqu’à ce qu’un médecin ne leur conseille de se rendre à Alta Gracia, dans la province de Córdoba. Le climat plus sec de cette région est favorable à Ernesto, et ils décident donc de louer une maison à Villa Carlos Pellegrini appelée la "Villa Chiquita".Les problèmes de santé de Ernesto conduisent sa mère Celia à se charger de son éducation primaire. Puis il suivra normalement les cours à l’école San Martín, puis au collège Manuel Solares. En Mars 1942 il commence ses études secondaires au Collège National Déan Funes, à Córdoba, à environ 45 kilomètres de Alta Gracia. La famille Guevara-de la Serna va vivre à Alta Gracia jusqu’au début de 1943. En 1946, la famille déménage à Buenos Aires pour aller vivre dans un appartement de la grand-mère paternelle. Quand la grand-mère, Ana Isabel, tombe gravement malade, Ernesto la veille durant 17 jours, et à sa mort, il annonce qu’il étudiera la médecine au lieu des études d’ingénieur qu’il avait envisagé ce qui sera plus tard un déclic pour aider les plus démunis et les malades qui ne peuvent payer un médécin.

En 1947 il commence ses études de médecine car Ernesto est jugé inapte pour le service militaire en raison de sa maladie et montre peu d’intérêt envers la politique et les mouvements de protestations des étudiants, même si ses parents, et plus particulièrement sa mère, sont des militants anti-péronistes.

Mais à la fin de l’année il fait connaissance