Notre organisme ne supporte pas (ou très peu) les corps étrangers. Il se défend naturellement contre eux. Lorsque ceux-ci sont détectés, le système immunitaire est chargé de s'en débarrasser, comme pour les virus ou les bactéries. Le rejet a lieu lorsque les globules blancs ont attaqué puis détruits le greffon. C'est un phénomène naturel. Sachant que le greffon ne sera jamais reconnu comme faisant parti de l'organisme, le rejet peut avoir lieu quelques heures ou des années après la greffe ; on ne peut jamais savoir. C'est pourquoi le patient devra prendre des médicaments anti-rejet pour éviter que le système immunitaire veuille se débarrasser du greffon. Ce phénomène est réversible en adaptant le traitement. Si la réaction au greffon n'est pas maitrisée, elle peut conduire au rejet du greffon, voire à la mort du patient. Plus l'organe du donneur et l'organisme du receveur sont compatibles, plus le risque de rejet sera faible. Les antigènes définis dans le système histocompatibilité (HLA) influent directement sur l'intensité du rejet. C'est donc une incompatibilité du système immunitaire du donneur avec celui du receveur. On a pu l'expliquer après les années 1960. La survenue d'un rejet peut conduire à une re-transplantation d'urgence.

Le rejet comporte 4 phases : La première est la reconnaissance. Le rejet a pu être expliqué lorsque l'on a découvert les antigènes d'histocompatibilité, les antigènes appelés « HLA », spécifiques à chaque individu. Le rôle de ces molécules est de repérer chez l'individu tout ce qui lui est étranger. Ils sont situés à la surface de toutes nos cellules. C'est pourquoi chaque transplantation entraine l'attaque du greffon, et sa destruction par le système « HLA » du greffé. Pendant cette phase de reconnaissance, les antigènes de l'organe greffé sont alors reconnus comme étrangers à l'organisme du receveur par les macrophages (ce sont les globules blancs chargés de détruire les particules étrangères) et les lymphocytes (ce sont