L'équation E=mc2 (lire « E égal M C carré ») a été exprimée en 1905 par Albert Einstein dans le cadre de la relativité restreinte. Elle signifie qu'une particule de masse m isolée et au repos dans un référentiel possède, du fait de cette masse, une énergie E appelée énergie de masse, de valeur donnée par le produit de m par le carré de la vitesse de la lumière.

Cette relation a fortement marqué les esprits car elle montre que, du fait de l'énormité du facteur c2, une perte de masse même petite à l'échelle humaine peut dégager une quantité considérable d'énergie. Par exemple, un gramme de matière que l'on annihilerait par collision avec de l'antimatière correspond à environ 1014 joules, soit approximativement l'énergie dégagée par les premières bombes nucléaires.
En mécanique newtonienne, l'énergie d'une particule isolée provient de sa vitesse et se manifeste sous forme d'énergie cinétique. Au contraire, d'une façon inattendue à l'époque de sa découverte, E = mc2 exprime qu'une particule de masse m possède intrinsèquement une énergie E, même si elle est au repos. Elle stipule que la masse (au repos) fait partie de l’énergie (totale) d'un corps, comme l'est l’énergie cinétique. L’énergie (totale) d’un corps devient donc la somme de son énergie cinétique et de son énergie de masse (au repos).

Cette équivalence entre masse et énergie ouvre un éventail de possibilités inconnues de la physique pré-relativiste. En relativité restreinte, la masse (au repos) peut être « convertie » en chaleur, énergie cinétique ou autre forme d’énergie, au cours d'une réaction. En effet lorsque les particules d'un système donné subissent une transformation, par exemple lors d'une collision, la relativité restreinte impose que l'énergie totale (évaluée dans un certain système de coordonnées) se conserve. Mais comme l'énergie (totale) comprend la masse (au repos), il est tout-à-fait possible que « de la masse » (au repos) apparaisse lors de la réaction (par exemple sous forme de