Malgré sa petite taille, le tableau donne un effet d'immensité, en jouant, à travers l'ouverture qui donne un effet de cadre dans le cadre, sur les pleins et les vides. La perspective centrale, accentuée par le dallage, dirige notre regard sur le saint. Mais on est ensuite attiré par les détails des objets qui entourent celui-ci dans le meuble qui figure son cabinet de travail. sur le premier plan inférieur, les bords du tableau représentent l'encadrement d'une porte de marbre, en arc où l'on accède à un vaste intérieur. Sur la marche en bas du tableau, au premier plan, il y a une perdrix, un paon et une bassine remplie d'eau. le sol est fait de pavés : carreaux de céramique présentant des motifs en rectangle et losange. le pavage fait ressortir la perspective.
Au milieu de cet intérieur il y a un meuble de bois, qui est le cabinet d'étude de saint Jérôme.
La fenêtre inférieure de gauche s'ouvre sur un paysage miniature de campagne. Au premier plan on peut apercevoir, au bord d'une rivière qui coupe horizontalement l'espace de la fenêtre, un arbre à gauche, et deux personnages. Les deux fenêtres inférieures de droite laissent voir la continuité du paysage de gauche. Cependant il n'ya aucune trace humaine, seules les boules de quelques arbres apparaissent.
Saint Jérôme, Docteur et Père de l'Église des IVe siècle et Ve siècle, est reconnaissable à plusieurs éléments. Tout d'abord, la tenue pourpre de cardinal, manteau, calotte, et chapeau cardinalice à larges bords, lui avait été donnée par la tradition picturale, en tant que conseiller personnel du pape Damase Ier - si ce n'est par la vérité historique, dans la mesure où le cardinalat lui est postérieur11. Ensuite, Jacques de Voragine lui attribue, dans La Légende dorée12, l'extraction d'une épine de la patte d'un lion, qu'il domestiqua par la suite : c'est ce à quoi fait allusion le lion qui s'avance paisiblement dans l'ombre, à droite. Enfin, saint Jérôme, moine lettré, et auteur de la Vulgate, la traduction