L'action se déroule à Rome dans le palais de l'empereur. Caligula est absent depuis trois jours, ce qui inquiète fortement les sénateurs. Il semble en effet déséquilibré par la mort de sa sœur et en même temps son amante, Drusilla. Dès son retour, il devient de plus en plus troublant. Assoiffé d'un pouvoir sans limites, il impose à tous la logique d'un empereur fou. Il est bien décidé à faire de son règne celui de l'impossible. La réplique suivante résume bien son état d'esprit :

« Ce monde tel qu'il est fait n'est pas supportable. J'ai donc besoin de la lune, ou du bonheur, ou de l'immortalité, de quelque chose qui soit dément peut-être, mais qui ne soit pas de ce monde » (Acte I, scène 4)

Trois ans plus tard, les sénateurs sont prêts à se révolter avec Cherea, à la tête de la conjuration. Ils en ont assez d'être ridiculisés par Caligula qui règne par la terreur. Dans ses actes cruels et sanguinaires, l'empereur ne recule pas devant le meurtre sauvage et gratuit. Pour cela, il est aidé de sa maîtresse, Caesonia, et d'Hélicon, un ancien esclave libéré. Scipion, jeune poète dont le père a été assassiné par Caligula, reste fasciné par cet homme qu'il déteste et plaint (éprouve de la compassion) en même temps.

Victime de sa démesure, Caligula imite de manière grotesque les dieux et oblige les sénateurs à le vénérer. Il les pousse de plus en plus à la révolte. Lorsque Hélicon lui annonce qu'un complot est en train de se tramer contre lui, Caligula convoque Cherea. Il décide de détruire la tablette, preuve de la conspiration, il devient ainsi le seul maître de sa mort.

Caligula se moque de l'art des poètes en organisant un concours de composition avec pour sujet la mort. Après avoir assisté au départ de Scipion, l'empereur décide d'étrangler Caesonia pour compléter sa sensation d'isolement, cela semble lui donner un goût de bonheur. Il va alors jusqu'au bout de sa logique et de sa liberté. Il se retrouve finalement seul, face à lui-même et dans un ultime