Hypotheses-dopaminergiques

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Hypothèses dopaminergiques et mécanisme d'action des antipsychotiques Actualités et conséquences cliniques
P.M. LLORCA
Université d’Auvergne Faculté de Médecine Équipe d’Accueil 3845

Aspects historiques
• Carlsson et Lindquist (1963) :
– Administration de Chlorpromazine et Halopéridol chez le rongeur mettent en évidence une accumulation cérébrale des métabolites des catécholamines :Dopamine et Noradrénaline

• Van Rossum (1967) :
– Mise en évidence d’une inhibition de l’effet hypotenseur de la DA chez le lapin par Halopéridol – Formule l’hypothèse de l’action des NLP par le biais du système Dopaminergique

Aspects historiques
Seeman et al (1976) :
Mise en évidence d’une relation log linéaire entre doses de neuroleptiques utilisées en thérapeutique et constanted’inhibition de la liaison de la dopamine à son récepteur D2

Hypothèse de l’action des neuroleptiques :
Blocage de la transmission DAergique par antagonisme des récepteurs

Aspects historiques
• Van Praag (1977) :
– Mise en évidence d’une augmentation de l’HVA (acide homo-vanilique, métabolite de la DA) dans le LCR des patients traités – Augmentation plus importante chez les sujets traités parHalopéridol comparativement à la Chlorpromazine – Corrélation entre accumulation de l’HVA et intensité de l’amélioration symptomatique

Aspects historiques • Au total :
– Hypothèses :
• Neuroleptiques : antagonistes des récepteurs DA • Action des neuroleptiques par blocage de la transmission dopaminergique
– Activité antipsychotique – Production des effets indésirables

– Mais également,permet de poser l’hypothèse de l’hyperdopaminergie dans la schizophrénie

Antipsychotiques et voies dopaminergiques

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Stahl SM. Essential Psychopharmacology. Cambridge University Press, 1998

Les différents types de récepteurs dopaminergiques

Description d’un neurone dopaminergique (DA) et d’un récepteur post-synaptique
Corps cellulaire
neurone DA presynaptique DA2/3

DAregion terminale
DA2/3

DA1 DA3

DA
Tyrosine
Tyrosine hydroxylase

DOPA

DOPA Decarboxylase

DA
MAO

DA DA2/3

DA

DA2 DA4 DA5

{

Sous types récepteurs DA

DOPAC
COMT

DA2/3
HVA

DA2/3

DA
Somatodendritique

Site recapture DA

Neurone DA Postsynaptique autorecepteur terminal
D’après Bymaster

autorecepteur

Caractéristiques des sous-types de récepteursdopaminergiques
• Il existe deux familles de récepteurs dopaminergiques (D1 et D2) qui peuvent se définir par leur couplage positif ou négatif à l’adénylate cyclase et par leurs ligands
– L’activation membranaire des D1 provoque une production d’AMPcyclique – L’activation membranaire des D2 inhibe la production d’AMPcyclique



D1 et D2 fonctionnent de façon synergique par coopérativitépositive :
– L’activation des D1 facilite l’action de la DA sur les D2. – Les antagonistes D1 bloquent les effets moteurs des agonistes D2 dans un environnement pauvre de DA

• •

D1 sont post synaptiques D2 sont pré et post synaptiques

Sous-types de récepteurs dopaminergiques

Les techniques de BM ont permis la mise en évidence des membres des familles D1 et D2 : D1 : D1 et D5 D2 : D2,D3, D4

Action des Antipsychotiques sur les récepteurs Dopaminergiques

Affinité pour les récepteurs dopaminergiques D2
L’action antipsychotique passerait principalement par le blocage D2

Relation entre occupation des récepteurs D2 et concentration des antagonistes aux récepteurs D2 : Intervalle étroit entre efficacité et toxicité comportementale

Notion d’atypicité

Notiond’atypicité
• Définition essentiellement clinique basée sur la moindre induction de manifestations extrapyramidales
– Chef de file : clozapine

• Illustre l’interaction avec les différents systèmes de neurotransmission

De façon schématique

Passage des APIG aux APIIG

Stahl SM. Essential Psychopharmacology.1998

Affinités des antipsychotiques pour les différents types de récepteurs...
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