Suivant le même geste qu’au livre II, Lucrèce reprend des éléments introduits dans le livre I pour les développer, ici l’ignorance de la nature de l’âme et la crainte de la mort, lesquels nuisent à la sérénité que doit viser tout homme pour espérer être heureux.
Pour Lucrèce, l’âme et l’esprit sont matériels : ils sont faits d’atomes et sont des parties du corps à part entière, l’esprit étant situé dans la poitrine, et l’âme qui lui obéit dans la totalité de l’être. Si ce propos est très subversif, Lucrèce, en revanche, n’a rien d’original quand il développe ensuite une théorie qui rappelle la théorie dite « des humeurs », qui était acceptée à l’époque, et qui le sera encore jusqu’au XIXe siècle.
Dans le dernier mouvement de ce troisième livre, Lucrèce explique pourquoi la peur de la mort n’est pas sensée. En effet, comme l’âme est une partie du corps, elle est comme lui mortelle et ne peut vivre indépendamment de lui. Cette certitude dissout l’angoisse puisque, quoi qu’il arrive, il n’y aura pas d’« après ». La mort est inévitable,