L’histoire se passe au début des années 1920, en Californie. George et Lennie sont deux vagabonds. Ils marchent vers une exploitation agricole où ils ont l’intention de se faire embaucher comme journaliers. George est un homme petit, vif, peu instruit mais intelligent. Lennie, pour sa part, est un géant, une force de la nature. Les deux hommes s’arrêtent dans une clairière près d’une mare où ils étanchent leur soif. Leur conversation indique bientôt que Lennie souffre d’un retard mental et que George, sous des dehors rudes, l’a pris en charge car son ami serait incapable se subvenir seul à ses propres besoins. Pour Lennie, tout ce que dit George est parole d’évangile. Il l’écoute attentivement, imite ses postures, essaye de suivre ses consignes à la lettre. Mais il s’avère qu’il en est souvent incapable, et George se plaint de la vie que Lennie l’oblige à mener. Malgré cela, l’affection de George pour Lennie est évidente, et il prend soin de lui comme d’un enfant.
George pousse son ami à se débarrasser d’un cadavre de souris que Lennie conserve dans sa poche pour en caresser la fourrure, obnubilé qu’il