Lorsque le roman commence, on ne sait pas immédiatement de quoi Thérèse Desqueyroux est accusée ; elle sort du palais du justice, accompagnée de maître Duros, son avocat, et de son père, monsieur Larroque. Le verdict du procès est tombé : un non-lieu, et Thérèse repart chez elle en méditant ses tourments. Elle aurait préféré être inculpée plutôt que de subir à nouveau la compagnie de ses proches. Ils rentrent en calèche à Argelouse, où vit Thérèse avec son mari Bernard Desqueyroux. Thérèse a tenté de l’assassiner mais Bernard et l’avocat se sont arrangés pour obtenir ce non-lieu afin que l’honneur de la famille ne soit pas entaché. Thérèse imagine durant le trajet la discussion qu’elle va avoir le soir même avec Bernard. Son père lui intime de rester « comme les deux doigts de la main » avec son mari, et de le soutenir comme si de rien n’était.
Perdue dans ses pensées, elle s’endort et revoit la scène avec le juge d’instruction. On comprend qu’elle a tenté d’empoisonner son mari, mais qu’elle a mal calculé les doses. Elle prépare sa confession en pensant également à son am